通用名
BP:Macrogols
JP: Macrogols 400
Macrogols 1500
Macrogols 4000
Macrogols 6000
Macrogols 20000
PhEur: Macrogola
USPNF:Polyethylene glycol
别名
PEG;聚氧乙烯二醇;碳蜡;macrogol; Polyethylene glycol.
化学名和CAS注册号
α-Hydro-ω-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl), α-氢-ω-羟聚(氧-1,2-乙二基) [25322-68-3]
分子式 分子量
HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH 中m代表氧乙烯基的平均数。
另外,分子式H(OCH2CH2)nOH用于表示聚乙二醇。式中n为m+1。
典型的聚乙二醇的平均分子量见表Ⅰ。PEG后标示的数字为聚合物的平均分子量。
制造工艺
聚乙二醇是用环氧乙烷与水,在一定压力和催化剂的作用下聚合而成。
类别
软膏基质;增塑剂;溶剂;栓剂基质;片剂和胶囊剂的润滑剂。
表Ⅰ:典型的聚乙二醇的平均分子量和结构式
|
种类 |
m |
平均分子量 |
|
PEG200 |
4.2 |
190~210 |
|
PEG300 |
6.4 |
285~315 |
|
PEG400 |
8.7 |
380~420 |
|
PEG540(混合物) |
-- |
500~600 |
|
PEG600 |
13.2 |
570~613 |
|
PEG900 |
15.3 |
855~900 |
|
PEG1000 |
22.3 |
950~1050 |
|
PEG1450 |
32.5 |
1300~1600 |
|
PEG1540 |
28.0~36.0 |
1300~1600 |
|
PEG2000 |
40.0~50.0 |
1800~2200 |
|
PEG3000 |
60.0~75.0 |
2700~3300 |
|
PEG3350 |
75.7 |
3000~3700 |
|
PEG4000 |
69.0~84.0 |
3000~4800 |
|
PEG4600 |
104.1 |
4400~4800 |
|
PEG8000 |
181.4 |
7000~9000 |
制剂应用
聚乙二醇(PEG)在制剂中广泛用于多种药物剂型,如注射剂,局部用制剂 ,眼用制剂,口服和直肠用制剂。
聚乙二醇是稳定的,亲水性物质,对皮肤基本无刺激。尽管聚乙二醇是水溶性的,容易被清洗,但它们不易穿透皮肤,常被用作软膏基质。固体级别的聚乙二醇可以加入液体聚乙二醇调整稠度,一般被用于局部用软膏。
聚乙二醇的混合物可用作栓剂基质,和脂肪性基质比较具有许多优点。例如,可制备较高熔点的栓剂,能耐受高温天气的影响;药物的释放不受熔点的影响;在贮藏期内,物理稳定性较好;栓剂容易与直肠液混合。聚乙二醇有下列缺点:和脂肪性基质比较化学性质活跃;制备栓剂易出现孔洞影响外观;随高分子量的聚乙二醇加入量增加,水溶性药物的释放率减小。对黏膜的刺激性比脂肪性基质大。
聚乙二醇水溶液可作为助悬剂或用于调整其他混悬介质的黏稠度。聚乙二醇和其他乳化剂合用,增加乳剂稳定性。
液体聚乙二醇可作为与水相混性的溶剂填装于软明胶胶囊中。但由于它选择性地吸收囊壳的水分可使囊壳变硬。
浓度达约30% v/v 的PEG300和PEG400可用作注射给药制剂的介质。
在固体制剂中,高分子量的聚乙二醇能增加片剂黏合剂的有效性,影响颗粒塑性。但单独使用时,黏结作用受限,在用量大于5% w/w时,片剂崩解时间延长。当用于热塑性制粒时,粉末状混合物加入10~15%w/w加热至70~75℃的PEG 6000中。边冷却边搅拌成糊状,形成颗粒。这项技术可用于如需要延长崩解时间的锭剂类剂型的制备。
采用适当的聚乙二醇与难溶性药物制成固体分散物能增加难溶性药物的水溶解度和溶出速度。用聚乙二醇作为类固醇溶剂的渗透泵制剂有人已进行了动物实验。
在薄膜包衣时,固态级别的聚乙二醇能单独用作薄膜包衣材料或被用作亲水性打光材料。固态级别的聚乙二醇广泛用作薄膜包衣聚合物的增塑剂。在薄膜包衣时,聚乙二醇特别是液态级别的聚乙二醇能增加水渗透性,可以减弱肠溶衣膜抵抗低pH的作用。在微囊制剂中加入聚乙二醇作为增塑剂,避免微囊压制成片时包衣薄膜的破裂。
分子量为6000以上的聚乙二醇可用作润滑剂,特别在溶液片中。其润滑作用不如硬脂酸镁,在压片过程中如果物料过份发热则黏性增加。此时需加入抗黏剂,避免发热而黏冲。
此外,聚乙二醇已被用来制备乌拉坦的水凝胶剂,此时,聚乙二醇作为控释材料。
性状
USPNF 20记载:聚乙二醇是用环氧乙烷与水加成聚合得到的聚合物。室温下,级别为聚乙二醇200~600者是液体;级别为聚乙二醇1000及1000以上者是固体。
液态级别的聚乙二醇(PEG 200~600)是透明,无色或淡黄色,黏性液体。微有异臭和微焦灼苦味。聚乙二醇600在环境温度下为固体。
固态等级聚乙二醇(PEG>1000) 为白色或近白色,其稠度呈由糊状至腊样片状不一。微有甜味。PEG6000以上级别市售品系磨成自由流动的粉末。
药典标准
见表Ⅱ。
一般性质
密度:
在25℃时,液态PEG 1.11~1.14g/cm3
在25℃时,固态PEG 1.15~1.21g/cm3
闪点:
PEG200 182℃
PEG300 213℃
PEG400 238℃
PEG600 250℃
凝固点
<-65℃ PEG200为玻璃态。
PEG300 -15℃到-8℃
PEG400 4~8℃
PEG600 15~25℃
熔点
PEG1000 37~40℃
PEG1500 44~48℃
PEG1540 40~48℃
PEG2000 45~50℃
PEG3000 48~54℃
PEG4000 50~58℃
PEG6000 55~63℃
PEG8000 60~63℃
PEG20000 60~63℃
含水量:液态聚乙二醇极易吸湿,随分子量增加吸湿性下降。固态级别的聚乙二醇,如:PEG4000以上无吸湿性。
折射率: PEG200 nD25=1.459
PEG300 nD25=1.463
PEG400 nD25=1.465
PEG600 nD25=1.467
溶解度:所有级别的聚乙二醇均溶于水,聚乙二醇相互间可以任意比例混合(必要时,熔化后混合)。高分子量级别的聚乙二醇的水溶液可以形成凝胶。液态聚乙二醇能溶解于丙酮,乙醇,苯,甘油和二醇类化合物。固态聚乙二醇能溶解于丙酮,二氯甲烷,乙醇和甲醇;在脂肪烃和醚中微溶,在脂肪,脂肪油和矿油中不溶。
表面张力:液态聚乙二醇表面张力约为44mN/m(44达因/厘米);10%固态水溶液的表面张力约为55mN/m(55达因/厘米)。
表Ⅱ 聚乙二醇的药典标准
|
测试项目 |
JP2001 |
PhEur |
USPNF20 |
|
鉴别 |
+ |
+ |
— |
|
性状 |
— |
+ |
— |
|
溶液外观 |
— |
+ |
+ |
|
密度 |
— |
见表Ⅳ |
— |
|
凝固点 |
见表Ⅲ |
见表Ⅳ |
— |
|
黏度 |
— |
见表Ⅳ |
见表Ⅴ |
|
平均分子量 |
见表Ⅲ |
— |
见表Ⅴ |
|
pH(5%w/v溶液) |
见表Ⅲ |
— |
4.5—7.5 |
|
羟值 |
— |
见表Ⅳ |
— |
|
还原物质 |
— |
+ |
— |
|
炽灼残渣 |
见表Ⅲ |
— |
≤0.1% |
|
硫酸灰分 |
— |
≤0.2% |
— |
|
乙二醇和二乙二醇限量 |
≤0.25% |
≤0.4% |
≤0.25% |
|
环氧乙烷 |
— |
≤1ppm |
≤10ppm |
|
1,4二恶烷 |
— |
≤10ppm |
≤10ppm |
|
重金属 |
— |
≤20ppm |
≤5ppm |
|
有机挥发性杂质 |
— |
— |
+ |
|
水分 |
≤1.0% |
≤2.0% |
— |
|
甲醛 |
— ≤15ppm |
— |
表Ⅲ JP的标准
|
PEG型号 |
平均分子量 |
凝固点(℃) |
pH(5%w/v溶液) |
炽灼残渣 |
|
400 |
380~420 |
4~8 |
4.0~7.0 |
≤0.1% |
|
1500 |
— |
37~41 |
4.0~7.0 |
≤0.1% |
|
4000 |
2600~3800 |
53~57 |
4.0~7.5 |
≤0.25% |
|
6000 |
7300~9300 |
56~61 |
4.5~7.5 |
≤0.25% |
|
20000 |
15000~25000 |
56~64 |
4.5~7.5 |
≤0.25% |
表Ⅳ PhEur的标准
1.080
|
PEG型号 |
密度(g/cm3) |
凝固点(℃) |
羟值 |
动力黏度 [mPa s (cP)] |
运动黏度 [mm2/s (cSt)] |
|
300 |
1.120 |
- |
340~394 |
80~105 |
71~94 |
|
400 |
1.120 |
- |
264~300 |
105~130 |
94~116 |
|
600 |
1.080 |
15~25 |
178~197 |
15~20 |
13.9~18.5 |
|
1000 |
1.080 |
35~40 |
107~118 |
22~30 |
20.4~27.7 |
|
1500 |
1.080 |
42~48 |
70 ~ 80 |
34~50 |
31~46 |
|
3000 |
1.080 |
50~56 |
34~42 |
75~100 |
69~93 |
|
3350 |
1.080 |
53~57 |
30~38 |
83~120 |
76~110 |
|
4000 |
1.080 |
53~59 |
25~32 |
110~170 |
102~158 |
|
6000 |
1.080 |
55~61 |
16~22 |
200~270 |
185~250 |
|
8000 |
1.080 |
55~62 |
12~16 |
260~510 |
240~472 |
|
20000, , |
≥57 |
- |
2700~3500 |
2500~3200 |
|
|
35000 |
1.080 |
≥57 |
- |
11000~14000 |
10000~13000 |
稳定性和贮藏条件
在空气中和溶液中的聚乙二醇化学上是稳定的,但分子量低于2000的聚乙二醇易吸湿,。聚乙二醇不适合微生物的生长,也不易酸败。
聚乙二醇和聚乙二醇水溶液可通过热压灭菌,过滤灭菌或γ射线灭菌。固态的聚乙二醇若采用150℃,1小时的干热灭菌,可以诱导氧化,颜色变暗及酸性降解产物的生成。灭菌时置于惰性气体下灭菌更为理想。也可加入适宜的抗氧剂防止聚乙二醇氧化。
如果固态聚乙二醇在容器中加热熔化时,必须小心避免铁的污染,铁能导致聚乙二醇变色。在保证必要的流动性的前提下,尽可能用较低的加热的温度;如果聚乙二醇在50℃的温度下长时间暴露在空气中可以氧化,在氮气下贮存可减少氧化的可能性。
聚乙二醇应该在阴凉、干燥处,在密闭的容器中保存, 液态级别的聚乙二醇可用不锈钢,铝,玻璃,或塘玻璃容器保存。
配伍禁忌
聚乙二醇化学反应主要发生在分子链上两端的羟基上,或者被酯化或者被醚化。由于产品中存在过氧化物和由于自氧化作用产生的杂质,所有级别的聚乙二醇都具有些氧化性。
液态和固态级别聚乙二醇和某些色素不能配伍。
聚乙二醇可使抗生素的抗菌活性降低,特别是青霉素和杆菌肽 。羟苯酯类的防腐剂可因聚乙二醇的络合使防腐效果减弱。
酚、鞣酸、水杨酸可使聚乙二醇软化和液化。磺胺类和地蒽酚与其作用可变色,和山梨醇配伍可生成沉淀。塑料如聚乙烯,酚醛,聚氯乙烯和纤维素酯膜(在滤器中)可被软化或被聚乙二醇溶解。聚乙二醇能从薄膜衣中迁移导致与片心产生反应。
安全性
聚乙二醇无毒,无刺激性,广泛应用于各种药物制剂中。聚乙二醇的不良反应已有报道,低分子量的聚乙二醇的毒性最大,但二醇类的毒性是相当低。
聚乙二醇局部用时特别是黏膜给药可以导致刺激性疼痛。由于聚乙二醇局部用药引起的过敏反应,包括 荨麻疹和延迟性过敏反应的出现。
聚乙二醇最严重的不良反应是在烧伤病人局部应用聚乙二醇所产生的高渗性,代谢物的酸中毒,和肾功能衰退。所以对于肾衰竭,大面积烧伤,或开放性外伤的患者局部应用聚乙二醇应特别小心。
大剂量口服聚乙二醇可出现腹泻。在治疗上,让患者服用4L以上的电解质和高分子量聚乙二醇的水混合液来清洗肠道。
口服液态聚乙二醇可被吸收,但高分子量的聚乙二醇在胃肠道不吸收。尽管吸收的低分子量的聚乙二醇可能部分被代谢,但聚乙二醇大部分以原型从尿液中排出。
WHO已确定聚乙二醇可接受的每日剂量最高为10mg/kg体重。
在注射用产品中,最大的PEG300浓度约为30%v/v,浓度大于40%v/v可观察到溶血现象。
动物毒性试验数据见表Ⅶ。
操作注意事项
遵守材料操作的环境和数量相应的注意事项。注意眼睛的保护。
法规
已收载入FDA<非活性组分指南>(牙用制剂;肌肉和静脉注射用制剂;眼用制剂;口服胶囊剂,溶液剂,糖浆剂,和片剂;直肠,局部,或阴道用制剂)。在UK准许用于包括在非注射用制剂中。
同类物质
聚氧乙烯烷基醚;聚山梨酯;栓剂基质。
表Ⅴ:USPNF20中,98.9℃±0.3℃时不同标称分子量的聚乙二醇的黏度标准
|
PEG型号(标称分子量) |
运动黏度 [mm2/s(cst)] |
|
200 |
3.9~4.8 |
|
300 |
5.4~6.4 |
|
400 |
6.8~8.0 |
|
500 |
8.3~9.6 |
|
600 |
9.9~11.3 |
|
700 |
11.5~13.0 |
|
800 |
12.5~14.5 |
|
900 |
15.0~17.0 |
|
1000 |
16.0~19.0 |
|
1100 |
18.0~22.0 |
|
1200 |
20.0~24.5 |
|
1300 |
22.0~27.5 |
|
1400 |
24~30 |
|
1450 |
25~32 |
|
1500 |
26~33 |
|
1600 |
28~36 |
|
1700 |
31~39 |
|
1800 |
33~42 |
|
1900 |
35~45 |
|
2000 |
38~49 |
|
2100 |
40~53 |
|
2200 |
43~56 |
|
2300 |
46~60 |
|
2400 |
49~65 |
|
2500 |
51~70 |
|
2600 |
54~74 |
|
2700 |
57~78 |
|
2800 |
60~83 |
|
2900 |
64~88 |
|
3000 |
67~93 |
|
3250 |
73~105 |
|
3350 |
76~110 |
|
3500 |
87~123 |
|
3750 |
99~140 |
|
4000 |
110~158 |
|
4250 |
123~177 |
|
4500 |
140~200 |
|
4750 |
155~228 |
|
5000 |
170~250 |
|
5500 |
206~315 |
|
6000 |
250~390 |
|
6500 |
295~480 |
|
7000 |
350~590 |
|
7500 |
405~735 |
|
8000 |
470~900 |
表Ⅵ:在25℃和99℃一些聚乙二醇的黏度
|
PEG型号 |
运动黏度[mm2/s(cst)] |
|
|
25℃ |
99℃ |
|
|
PEG200 |
39.9 |
4.4 |
|
PEG300 |
68.8 |
5.9 |
|
PEG400 |
90.0 |
7.4 |
|
PEG600 |
131 |
11.0 |
|
PEG1000固态 |
19.5 |
— |
|
PEG2000固态 |
47 |
— |
|
PEG4000固态 |
180 |
— |
|
PEG6000固态 |
580 |
— |
|
PEG20000固态 |
6900 |
— |
表Ⅶ:一些聚乙二醇动物毒性数据
|
PEG型号 |
LD50(g/kg) |
||||||||
|
豚鼠(po) |
小鼠(IP) |
小鼠(IV) |
大鼠(PO) |
家兔(PO) |
家兔(IV) |
大鼠(IP) |
大鼠(IV) |
大鼠(PO) |
|
|
PEG200 |
- |
7.5 |
- |
34 |
19.9 |
- |
- |
- |
28.0 |
|
PEG300 |
19.6 |
- |
- |
- |
17.3 |
- |
- |
- |
27.5 |
|
PEG400 |
15.7 |
10.0 |
8.6 |
28.9 |
26.8 |
- |
9.7 |
7.3 |
- |
|
PEG600 |
- |
- |
- |
47 |
- |
- |
- |
- |
38.1 |
|
PEG1000 |
- |
20 |
- |
- |
- |
- |
15.6 |
- |
32 |
|
PEG1500 |
28.9 |
- |
- |
- |
28.9 |
8 |
17.7 |
- |
44.2 |
|
PEG4000 |
50.9 |
- |
16 |
- |
76 |
- |
11.6 |
- |
50 |
|
PEG6000 |
50 |
- |
- |
- |
- |
- |
6.8 |
- |
- |
